Um grupo de pesquisadores identificou um mecanismo que pode explicar a resistência ao trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), medicamento usado no câncer de mama metastático HER2-positivo e HER2-low. O estudo, publicado na revista Clinical Cancer Research, também apontou um possível alvo terapêutico para restaurar a eficácia do tratamento.
Cientistas do Houston Methodist e da Texas A&M University analisaram 109 lesões metastáticas coletadas antes do início do tratamento, na tentativa de entender por que parte das pacientes não respondia ao T-DXd — mesmo sem características clínicas associadas a maior risco de falha terapêutica. Marcadores tradicionais não conseguiram antecipar a resposta ao remédio.
Proteínas S100 e o receptor RAGE
Os tumores resistentes apresentaram mais proteínas S100, responsáveis por ativar o receptor RAGE. Juntas, essas moléculas desencadeavam sinais que favoreciam a sobrevivência das células cancerígenas e reduziam a ação do medicamento, padrão observado em diferentes locais de metástase.
Ao combinar o T-DXd com um inibidor oral do receptor RAGE — o TTP488 (azeliragon) —, a equipe observou, em células e modelos animais, aumento da morte de células tumorais, restauração da resposta ao tratamento e redução da carga metastática.
A pesquisa segue em fase pré-clínica, e os autores reconhecem que serão necessários estudos clínicos para confirmar segurança e eficácia da combinação em pacientes. Ainda assim, avaliam que a identificação da via S100-RAGE abre uma nova frente para enfrentar a resistência ao tratamento do câncer de mama avançado.